Mohl by existovat jediný lék, který bude předcházet rakovině, obezitě a cukrovce, prodlouží život a současně sníží riziko srdečních i jaterních nemocí? Není to sci-fi, právě na takové látce pracují vědci v Praze. V rozhovoru pro ČT24 ji přiblížila vedoucí týmu z IKEMu Soňa Štemberková Hubáčková.
V lidském těle, i tom sebezdravějším, jsou stovky miliard zombie buněk. Jejich přezdívka může znít trošku bulvárně, ale vědci ji mají docela rádi. Jednak se lidem pamatuje lépe než správný název těchto senescentních buněk, ale hlavně je dost výstižná. Chovají se totiž jako opravdová zombie.
Přišly o některé vlastnosti života – už se nedokáží normálně rozmnožovat dělením, ale zarputile odmítají zemřít, i když už nemají žádný smysl. Co je nejhorší, „koušou“ kolem sebe: mohou nakazit i ostatní normální zdravé buňky. A tyto zombie buňky, hlavně když jich je moc, mají negativní dopady na lidské zdraví.
Nahromadění těchto zombie buněk je spojené například s obezitou, srdečními, jaterními i ledvinovými problémy, ale také s rakovinou – a obecně i se stárnutím.
Vědci objevili tyto vlastnosti teprve poměrně nedáno, ale už teď vznikají léky, které se snaží tuto zombie apokalypsu v lidském těle zastavit a vyléčit tak desítky chorob, které jsou s ní spojené. Jeden z léků vzniká v Praze, pod rukama týmu z IKEMu vedeného Štemberkovou Hubáčkovou. V rozhovoru popisuje, jak obří má tento výzkum význam a co všechno může vyléčit.
Když vyprávíte přátelům nebo známým, čím se zabýváte, co jim vlastně řeknete, aby vašemu, z mého pohledu velmi složitému výzkumu rozuměli?
Když se mě kamarádi ptají, co dělám na IKEMu, tak se jim snažím vysvětlit, že se zabýváme studiem buněčného stárnutí, jak toto buněčné stárnutí může ovlivnit výskyt chronických onemocnění a co se s tím dá dělat.
Často používáte slovo senescence, přiznám se, že jsem tento termín až do našeho rozhovoru nikdy neslyšel…
Je to přirozený proces, během kterého vlastně buňky ztrácí schopnost správně fungovat v organismu, a je to příčina toho klasického stárnutí, které známe.
Nicméně v kontextu toho, co děláme, jde o to, že se tyto zestárlé buňky vyskytují v organismu předčasně a hromadí se tam. A to vede k tomu, že tkáně přestávají normálně fungovat.
Proč by nás to mělo zajímat?
To je jednoduché: protože právě tyto procesy jsou podkladem například chronických onemocnění, jako je třeba obezita nebo diabetes.
A ještě jedno slovo se ve vašem výzkumu opakuje: zombie buňky. Nepřijde vám to trošku bulvární, filmové nebo nevědecké?
Víte, my samozřejmě jako vědci tohle přirovnání nepoužíváme, ale pro laiky je to opravdu asi nejpřesnější pojem. Protože tyto buňky ztrácí schopnost správně fungovat, ale přitom odmítají zaniknout. Nepřipomíná vám to zombie z filmů?
Připomíná. Ale zombie jsou zombiemi také tím, že kousnutím změní zdravého člověka na zombie.
Ano – a přesně tohle umí i „naše“ zombie buňky. Tyto buňky totiž tím, co produkují, jsou schopné vyvolat tento stav i u normální zdravé buňky, která se začne chovat stejně.
Když je těchto buněk moc, tak organismu škodí: jsou jednak hodně náročné na energii, takže tělo je musí stále živit, ale hlavně uvolňují do okolí látky, které tam způsobují záněty a v důsledku i další nemoci.
Jak znám vědu, tak se vsadím, že to nutně musí být ještě složitější…
Samozřejmě, aby ne. U senescence je totiž strašně důležité, v jaké fázi se vyvine a jak dlouho setrvává v organismu, protože sama o sobě je třeba velmi důležitá při vývoji plodu, díky ní se nám správně vyvíjí vnitřní ucho se nám správně vytváří ledviny.
Jde ale o načasování, kdy se taková buňka musí odstranit z organismu. Za normálních okolností ji odstraňuje imunitní systém, který ji donutí k tomu, aby spáchala sebevraždu.
Ale – bohužel – některé buňky jsou dost chytré v tom, že ze svého povrchu odstraní klíčové molekuly a imunitní systém je nepozná.
V současné době pracuje jako zástupkyně vedoucího Laboratoře translační a experimentální diabetologie a obezitologie na Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM) v Praze.
V minulosti působila také na Ústavu molekulární genetiky Akademie věd České republiky a v Biotechnologickém a biomedicínském centru Akademie věd ČR a Univerzity Karlovy (BIOCEV).
Je autorkou a spoluautorkou množství studií, které se věnují zejména buněčnému stresu a senescenci.
To zní jako zombie s make-upem.
Skoro. Řekla bych spíš jako zombie bez otisků prstů. Když na ni přijde imunitní policie, tak ona nepozná – protože ty buňky nemají ony „otisky prstů“ –, co je zač. Takže ji pustí a dál si jí nevšímají.
Ale ještě bych ráda řekla jednu důležitou věc: mechanismus senescence je vlastně sám o sobě důležitý tím, že nás chrání proti rakovině, nebýt něj, tak by se buňky množily nekontrolovaně. Jen je opravdu problém, když v těle zůstávají.
Říkáte to s velkým důrazem a hlasitěji, takže je to z nějakého důvodu opravdu důležité?
Ano. Na jednu stranu je senescence bariéra proti nádorům, ale pak musí přijít imunitní buňka a donutit tu přestárlou buňku, aby spáchala sebevraždu.
Protože když se to nestane, tak taková buňka může tím, co produkuje, změnit nádor na daleko agresivnější nádor s metastázemi.
Tím už se dostáváme k vašemu výzkumu. Co je jeho obsahem?
Vyvíjíme látky, které cíleně odstraňují senescentní buňky z organismu. Cíleně říkám proto, že my jsme vyvinuli trik, abychom vyloženě donutili jenom tu senescentní buňku k programované sebevraždě, aniž bychom poškozovali normální buňky.
Čili ta látka musí rozeznat zombie od zdravého člověka a pak tu zombie ještě „sejmout“?
Ano.
A jak ten trik funguje?
Různých senolytických látek, tedy látek eliminujících senescentní buňky, se celosvětově vyvíjí poměrně dost a jsou různé přístupy, jak na ty buňky cílit. Problém je, že většina těchto přístupů zahrnuje cílení konkrétních molekul nebo drah, které se nemusí vyskytovat ve všech typech senescentních buněk a ty tak léčbě uniknou.
Zničená elektrárna v buňce
A vy jste to dokázali vyřešit?
Řekli jsme si, že bychom chtěli najít něco, co je univerzální pro všechny typy těch buněk nezávisle na tom, v jaké tkáni vznikly a z jakého podnětu. Zacílili jsme na mitochondrie, což jsou jakési malé elektrárny, které jsou zásadní pro tvorbu energie v buňce. Využili jsme toho, že ty naše zombie buňky mají ty mitochondrie trošičku jiné než buňky zdravé.
Přiznávám se, že je to docela složité, nepopsala byste to nějakou metaforou?
Zkusím to. Naše látka působí především na zombie buňky, ale trošku i na ty zdravé. Když se poškodí zdravá buňka – tedy ta její elektrárna –, tak zdravá buňka nemá problém „nahodit diesel“, jako třeba nemocnice při výpadku proudu přejde na záložní generátor. Mitochondrie se mezitím opraví, protože to poškození je pro ni opravdu maličké, a pak zase v pohodě přejde zpátky na ten klasický zdroj energie.
Ale zombie buňka tohle neumí?
Přesně. Bohužel, tedy bohužel pro ni – bohudík pro nás, to tahle buňka nedokáže. A když jí dojde energie, tak jí nezbývá nic jiného než spáchat sebevraždu.
Mluvíte o nějaké látce, máte jen jednu, nebo jich testujete víc?
Vytipovali jsme si rovnou několik chemických látek, které podle nás měly potenciál pomáhat, a pak jsme je otestovali v laboratoři na buňkách. Některé z nich nefungovaly, některé fungovaly.
Takto jsme zúžili okruh látek a teprve s těmi kandidátními látkami jsme potom přišli do živého organismu, kde nám zase některé látky ukázaly, že tudy cesta nevede.
Dostali jsme se tak k několika, které jsme pak otestovali detailněji na různých modelech zvířat s metabolickými onemocněními a jejich komplikacemi a ty už nám opravdu vykazují skutečně velmi slibné preklinické výsledky.
Co znamená „velmi slibné výsledky“, co si pod tím mohou lidé představit?
Snižuje to obezitu, léčí to diabetes, ale i přidružené komplikace, jako jsou onemocnění srdce, onemocnění ledvin nebo jaterní steatóza (ztukovatění).
Ale pozorovali jsme pozitivní vliv i na další zdravotní komplikace, protože metabolická onemocnění například zvyšují i riziko vzniku rakoviny. Naše testy prokázaly, že odstranění senescentních buněk podstatně snížilo tvorbu nádorů zejména ve slinivce, což byl náš hlavní model rakoviny, na který jsme se zaměřili.
Tohle ale zní jako nějaký zázračný všelék, pojďme se podívat třeba na obezitu, která představuje celosvětově jednu z pandemií moderní doby.
Obezita hraje při rozvoji senescence důležitou roli. Protože ty zombie buňky, o nichž celou dobu mluvíme, se u pacientů s metabolickými problémy nejsnadněji vyvinou právě v tukové tkáni. A odtamtud ty buňky potom dále škodí do celého organismu včetně samotné tukové tkáně, kde zvyšují ukládání tuků a další rozvoj metabolické nerovnováhy.
Takže vlastně v momentě, kdy my jsme schopní zaměřit a zničit ty senescentní „zombie“ buňky, tak jsme skutečně schopni cílit i na tu obezitu u pacienta.
Léčba by změnila život lidí
Jak by taková léčba vypadala, to by léčenému přímo mizela ta tuková tkáň?
My nechceme, aby nám úplně zmizela tuková tkáň, jelikož je důležité mít v těle alespoň určité množství takzvané zdravé tukové tkáně. Zdravá tuková tkáň bezpečně ukládá energii, udržuje nízký zánět a správně komunikuje s tělem. Při obezitě ale ztrácí svou funkci – je chronicky zanícená a hromadí se v ní senescentní buňky, které narušují metabolismus. Tuková tkáň se tak z ochranného orgánu mění na zdroj zánětu a zdravotních komplikací. Naším cílem je proto eliminací senescentních buněk vrátit tukové tkáni „zdravý“ status, s čímž se samozřejmě pojí i odstranění nefunkčních tukových buněk a celkové zhubnutí.
Což zní jako skvělý výsledek. Pořád ale mluvíme zatím jen o zvířecím modelu?
Ano. Ale věříme, že se s našimi látkami posuneme do klinického testování. V souvislosti s tímto bych chtěla ale říct, že ani ta naše – až snad jednou bude dostupná pacientům –, ani žádná jiná farmakologická léčba obezity by neměla plně nahradit ty klasické přístupy, jako je zdravá strava nebo pravidelný pohyb. Naopak, kombinace zdravého životního stylu s léčbou je velmi přínosná.
Jak jsem už řekla, buňky se hromadí u pacientů s metabolickým onemocněním především v tukové tkáni, takže vlastně každé kilo, které pacient shodí svépomocí, pomůže zefektivnit léčbu a zlepšuje prognózu pacienta.
Rád bych se teď vrátil o krok zpátky. Říkala jste, že ve světě se senescentní buňky a látky proti nim zkoumají také. Kde jsou nejdál?
Určitě Mayo Clinic ve Spojených státech. Ti už se dostali dokonce do třetí fáze testování na lidech, což je krok, který je pro nás ještě v dost vzdálené budoucnosti.
Mají velmi slibné výsledky. Soustředí se hodně na zombie buňky v některých tkáních, konkrétně cílí na plicní fibrózy a na ledvinové poškození.
A za jak dlouho byste mohli do klinické fáze – tedy toho testování na lidech – přejít vy?
No tak to bude ještě velmi dlouhá cesta, protože my jsme skutečně ještě na začátku, byť máme už spoustu dat. Ten výzkum je nesmírně náročný: u nás probíhá zhruba čtyři roky. Za tu dobu jsme realizovali spoustu experimentů, máme spoustu a spoustu preklinických dat, nicméně další rozsáhlé testování preklinických modelů nás ještě čeká.
Vývoj léčiv má mnoho fází, nejprve se testují na buňkách v laboratořích, teprve později se přechází na výzkumy na zvířatech. A až nakonec přicházejí na řadu testy s lidskými dobrovolníky, jimž se říká klinické testování. To má několik standardních fází:
V první fázi se ověřuje bezpečnost používané látky a vhodné dávkování pro další testy.
Ve druhé fázi klinických testů, do níž nové léčivo zpravidla postupuje až po zjištění, že je dostatečně bezpečné, se ověřuje hlavně jeho schopnost dosáhnout žádoucího účinku proti dané nemoci. Samozřejmě se stále monitorují všechny nežádoucí vedlejší účinky. Je-li nové léčivo dostatečně efektivní, postupuje do třetí fáze.
Třetí fáze klinických testů je nejdražší, nejdelší a nejnáročnější. Jde o studie, jejichž cílem je zjistit, jestli nové léčivo a jeho kombinace s jinými léčivy je účinnější proti dané nemoci než současný zlatý standard léčby. Teprve na základě výsledků třetí fáze klinických testů dochází k povolení nového léčiva pro léčbu dané nemoci v běžné klinické praxi.
Čtvrtá fáze přichází až po schválení léku, je zaměřená na dlouhodobé sledování účinků v lidské populaci.
Tato vaše látka zní opravdu jako všelék. Když o něčem takovém my novináři píšeme, tak to někdy může vypadat, že si lidé budou moci lék koupit v lékárně za rok nebo za dva – ale pak nic nepřijde a lidé jsou oprávněně zklamaní. Takže o jakém časovém horizontu se bavíme?
Řeknu vám to na rovinu: až ukončíme všechny certifikované preklinické testy, které představují standardní postup při testování nových látek, pak teprve budeme vědět, zdali mají naše látky naději posunout se blíže k pacientovi. Ale na základě již získaných dat jsme velmi optimističtí. Takže teprve přibližně za několik let by se mohlo mluvit o nějakém klinickém testování. Já jsem vždy opatrná s udáváním konkrétního čísla, jelikož vše záleží také na tom, jestli najdeme nějakého finančního partnera, který nám s tím pomůže.
Nedá mi to vrátit se ještě k tomu všeobjímajícímu účinku té vaší látky. Ono to může znít trošku jako nějaký pochybný všelék, odpusťte mi to – jako od nějakého mastičkáře, který na Divokém západě chodí po venkově a nabízí nějaké zázračné vodičky…
Když to popisujete takhle, tak by to tak znít mohlo – ale není to tak. Ten velmi široký účinek je totiž daný tím, že cílíme na to hromadění senescentních buněk, které skutečně stojí za většinou civilizačních onemocnění, o kterých se bavíme.
Senescentní buňky jsou i příčinou stárnutí, ale naším cílem rozhodně není mít elixír mládí. Nechceme se přece všichni dožívat 150 let. Naše společnost se sice s každou další generací dožívá o trošičku více, ale většinou je to na úkor toho, že těch posledních třeba deset nebo dvacet let trávíme vyloženě tím, že řešíme nemoci, které máme.
Takže naším cílem je spíš než omlazování lidí zkvalitňovat jejich život. I když senolytické látky tuto omlazovací schopnost mají, jak bylo prokázáno na hlodavcích. Já bych se ale raději držela při zemi: pojďme nejdřív lidem zkvalitnit život, než ho budeme prodlužovat.
Hrají si vědci na Boha?
Už jste mluvila o roli trhu a peněz. IKEM, kde na vašem výzkumu pracujete, je sice velmi prestižní a kvalitní zařízení, ale může si takhle komplikovaný výzkum dovolit?
Klíčovou roli pro realizaci našeho výzkumu hrál projekt CarDia, který koordinoval pan profesor Martin Haluzík, pod jehož záštitou práce probíhá, bez kterého by náš výzkum opravdu šel jen velmi těžko. Byl to velký zdroj financí z Evropské unie, grant, který umožnil celý tento – doufám velmi slibný – výzkum. Z něj byla vybavena celá naše laboratoř a pořízené veškeré přístroje, které nám umožnily vůbec vznik a studium syntetických látek, které snad budou jednou zlepšovat životy lidí po celém světě.
Nicméně pro další preklinické a snad jednou klinické fáze bude potřeba najít partnera a investora, který nám s tím pomůže, jelikož se bavíme o částkách, které si ani tak renomovaný institut, jako je IKEM, nemůže dovolit.
Můžu ještě na závěr jednu asi nepříjemnou otázku? Když si teď představím, jak na tento rozhovor budou reagovat lidé na sociálních sítích, úplně vidím desítky reakcí typu „už si zase hrají na Boha“. Nemohou to opravdu tak lidé vnímat?
Takhle to určitě není, protože na Boha si naopak tak trochu hrajeme my všichni. Byli jsme evolučně nějak naprogramovaní, ale nebyli jsme naprogramovaní k tomu, abychom žili ten životní styl, který máme teď: my si vlastně ten předčasný výskyt zombie buněk částečně způsobujeme sami, i když jsou samozřejmě situace, kdy výskyt těchto buněk neovlivníme.
A proto jsme tady my s naším výzkumem. Tím, že se snažíme tu rovnováhu vybalancovat: zkoušíme senescentní buňky, které se předčasně vytvořily, dostat z těla zase pryč. Nechceme člověka přepisovat a vylepšovat, ale dostat zpět do rovnováhy, kterou mu částečně bere moderní způsob života.
