Sedmiletá Tina už rok bojuje s téměř neléčitelným případem agresivního mozkového nádoru – difuzním gliomem mozkového kmene. Teď dostala šanci na experimentální léčbu v týmu francouzského lékaře Jacquese Grilla. Tento expert patří mezi nejlepší světové odborníky, kteří testují ty nejmodernější léky a metody. V rozhovoru pro Českou televizi mluvil i o tom, kde bere naději v boji se smrtící nemocí.
Zjišťujeme, co „zázrak“ způsobilo, říká doktor léčící děti s rakovinou mozku
Jak vlastně začala vaše cesta, na které se snažíte léčit děti s difuzním gliomem mozkového kmene?
Ten příběh začal někdy před deseti patnácti lety. Tehdy mi otec dítěte, kterému byla diagnostikována tato nemoc, řekl: „Jak můžete dál říkat, že nemáte mému dítěti co dát, abyste se pokusili zachránit mu život? Musíte přece něco udělat.“
Ocitl jsem se tak v situaci, kdy jsem se musel rozhodnout, jakým směrem se chci vydat. A tak jsem se pustil já i moje výzkumná skupina do hledání léku na tuto nemoc, která byla zcela nevyléčitelná. První věc, se kterou jsme museli začít, bylo pochopit biologii této nemoci. To byl předpoklad pro to, abychom mohli definovat, na jaké cíle vlastně míříme.
Když říkáte cíle, co tím myslíte?
To znamená proteiny, které jsou buď zmutované, nebo pozměněné. Proteiny, které bychom mohli napadnout nějakým specifickým lékem. To vedlo k zahájení velké evropské studie, která se zabývá biologickou léčbou pro eradikaci (vymýcení) gliomu. Do této studie bylo zařazeno 233 pacientů a porovnávaly se u nich tři léky.
Ukázalo se, že jeden z léků byl o něco účinnější než ostatní a současně mnohem méně toxický. A to se stalo jakýmsi standardem, podle kterého se nyní v druhém kroku studie porovnává tento lék s novějším lékem ONC201. O ten je v současné době u tohoto onemocnění velký zájem, protože první výsledky ve Spojených státech naznačily určitou naději, že by mohl být opravdu účinný.
Ale mezitím se ukázalo, že se našlo i několik pacientů, kteří se zlepšili v té starší evropské studii. Z těch dvou stovek to byli celkem čtyři nemocní. A my se rozhodli porovnat biologii těchto čtyř pacientů s biologií ostatních, abychom pochopili, co by mohlo být vysvětlením přežití právě těchto dětí. A to samozřejmě vzbudilo velký zájem ve společnosti: protože až do té doby nikdo nikdy neoznámil zlepšení pacientů s touto nemocí.
Pochopení toho, jak mohli tito čtyři přežít, nám už poskytlo jisté náznaky, kde můžeme jednat a pokusit se upravit biologii nádoru, abychom ho mohli léčit. Tedy například tak, aby byl citlivější na současnou léčbu, jako je třeba radioterapie.
Tak to je nějaké krátké shrnutí těch patnácti let výzkumu, který dělal můj tým.
Můžete popsat, jak léčba funguje? Jaký je princip této léčby?
V první řadě musí být tato léčba slučitelná se zachováním normálního života dítěte. Takže tato léčba je podávána perorálně každý den a pacient užívá léky doma; do nemocnice chodí jen při pravidelných kontrolách, tedy ne častěji než jednou za měsíc.
Současně musí mít omezené vedlejší účinky. To znamená, že nezpůsobují příliš mnoho zdravotních problémů, jako jsou třeba horečky – tedy komplikací, které jsou spojené s běžnou chemoterapií. Proto se těm novým lékům říká cílená léčiva: působí jenom na specifický mechanismus v buňce.
Naším cílem je zjistit, v jakém nádoru je který mechanismus účinný, a rozhodnout, že tento pacient potřebuje právě tento typ léku.
Ale na začátku je vždy kombinace s ozařováním. Je to tak?
Ozařování je základem léčby tohoto onemocnění, protože se už půl století ví, že ho dokáže zvládnout. Ale bohužel jen přechodně. Děti se po léčbě zlepší, ale jen mírně a toto zlepšení nevydrží dlouho, netrvá to obecně déle než šest až devět měsíců. Pak se nemoc vrátí a už je obtížnější ji zvládnout.
Takže lék, který testujete, může zlepšit výsledky ozařování a může i zlepšit zdravotní stav dítěte po ozařování.
Správně. Zkoumáme lék Everolimus z té první zmíněné studie. Zkoumáme, jestli se míra přežití bez progrese nemoci může prodloužit alespoň o tři měsíce. Ano, může to vypadat jako velmi skromný cíl, ale ve skutečnosti právě v tom spočívá rozdíl v účinku.
U dětí s gliomem se přežití zdvojnásobí, ale u některých jiných ne. Ale v průměru u všech dětí by to mělo vést nejméně ke tříměsíčnímu zlepšení přežití bez zhoršení onemocnění.
Hodně se píše o jednom konkrétním případu. Je to chlapec z Belgie, který se jmenuje Lucas. Nádor mu měl po léčbě úplně zmizet... Můžete něco říct o jeho příběhu?
Jeho příběh byl překvapivý i pro mě, protože to bylo poprvé, co jsem se setkal s dítětem, kterému nemoc úplně zmizela. Těch pár dalších přeživších, které jsem potkal, mělo na magnetické rezonanci stále nějaké změny v obrazu nádoru. To znamená, že nádor u nich stále je, jenom už neroste.
Jenže v jeho případě nádor zcela zmizel. Má biologickou změnu, která není příliš častá. Tuto změnu jsme viděli u tří nebo čtyř dalších dětí a všechny přežily mnohem déle, než je běžné. Lucas je ale jediný, kdo se z difuzního gliomu mozkového kmene vyléčil úplně a natrvalo – od ukončení jeho léčby už totiž uplynuly dva roky. Jeho případ překonává všechna očekávání.
Kolik je mu nyní let? A jaký je jeho současný zdravotní stav?
Je úplně normální. Ani si nevšimnete, že měl smrtící nádor na mozku. Jeho stav je opravdu zcela normální. Teď je mu patnáct let, chodí do školy, sportuje, hraje si s ostatními dětmi.
Chce se stát youtuberem. To je jediná divná věc, které jsem si u něj všiml.
Podstatné je zjistit, co „zázrak“ způsobilo
Nemoc mu přitom diagnostikovali v jeho šesti letech. Proč si myslíte, že byla léčba v tomto konkrétním případě úspěšná? Na mě to působí jako zázrak.
Zázraky nejsou to, co by vědce a lékaře zajímalo. My musíme přijít na to, co ten „zázrak“ způsobilo. A právě v tom spočívá krása té naší studie: každý pacient v ní má plně sekvenovaný nádor. To znamená, že můžeme plně analyzovat všechny geny, abychom zjistili, které jsou abnormální.
U onemocnění tohoto druhu obvykle stačí na jeho vznik mutace méně než deseti genů. Lucas má jednu z nejtypičtějších mutací, jež je s gliomem spojená, ale současně má i další mutaci spojenou s jiným druhem nádoru. Takže to v podstatě vypadá, jako by měl dva různé nádory velmi odlišné povahy.
Takže měl současně dva typy nádorů, které byly biologicky protikladné. To dává nádoru velmi nestabilní vlastnosti. To znamená, že kombinace dvou nádorů, které mají opačný účinek na buňku, vytváří chaos.
A právě to je důvod, proč Lucas přežil. Nádor byl velmi citlivý vůči látkám, které jsme proti němu použili. Takže teď je pro nás velmi důležité umět nějak napodobit to, co se stalo v Lucasově případě, také u jiných. Chceme zjistit, co se stane, když stejnou mutaci, než měl Lucas, vložíme do jiného gliomu, který tuto mutaci nemá, jestli ho tak zpomalíme.
Máme před sebou ještě dlouhou cestu, abychom to dokázali udělat opakovaně pomocí léku. Nemůžeme takovou mutaci u pacientů vyvolat, takže musíme najít lék, který dělá totéž co mutace.
Plánujete to prý studovat na organoidech, což jsou vlastně malé buněčné modely mozku.
Máte správné informace. Omezení, které obvykle ve výzkumu máme, je, že nemůžeme experimentovat na lidech. Pokus na člověku je možný až v konečné fázi výzkumu, nikdy ne na začátku.
Obvykle na začátku používáme myší modely. Musíme myš transformovat tak, aby se v ní vytvořil lidský nádor, ale pak už to samozřejmě není úplně normální myš.
Teď je cílem biomedicíny vypěstovat pro každého pacienta to, čemu říkáme avatar. To znamená organoidy, které rostou v laboratoři a na nichž můžeme testovat léčbu a tak dále. Myslím, že to je velká naděje pro pacienty postižené touto nemocí.
Jak daleko jste od léčby? Jaké jsou vaše odhady?
Zásadní je, že teď už rodině nemůžeme jednoduše říct, že jejich dítě zemře. Všichni samozřejmě o Lucasovi vědí a hned se zeptají, proč Lucas přežil, ale moje dítě nemá naději? Jsme opatrnější v tom, co rodině říkáme. Takže jim říkáme, že se teď snažíme s nemocí bojovat tím nejlepším lékem, který máme a že se tyhle věci rychle vyvíjejí.
Myslím si, že jedním z důvodů k jisté naději je, že tahle nemoc sama o sobě není z genetického hlediska příliš komplikovaná. Celý příběh tohoto nádoru způsobuje špatná funkce omezeného počtu systémů. Není to jako u některých nádorů, například melanomu, kde máte více než tisíc mutací a spoustu alterací, které se mohou navzájem kompenzovat. Takže když u melanomu zasáhnete jednu stranu, roste z druhé strany. Tohle ale pravděpodobně není případ gliomu mozkového kmene. Pokud budeme mít léky, které jsou účinné, možná budeme schopni být úspěšnější.
A je tu ještě jedna věc. Spektrum tohoto onemocnění se trochu rozšířilo. Původně bylo popsáno u dětí s nádorem v mozkovém kmeni, což je hluboká část mozku, která se nachází těsně pod mozkovou kůrou. Teď ale víme, že existují i další nádory, které se nacházejí v mozku jinde, ale mají stejnou změnu. A tyto nádory jsou citlivější na léčbu. Takže například výše popsaný lék ONC201 má velkou naději, že pomůže vyléčit některé pacienty s nádorem umístěným ne v mozkovém kmeni, ale umístěným jinde v mozku, ovšem se stejnou mutací.
Pak už jen musíme lépe pochopit, jak účinnější bychom mohli být v mozkovém kmeni.
Studie se otevře pro české děti
Můžeme teď mluvit o spolupráci s Nadačním fondem Nina a s doktorem Martinem Chovancem? Vím, že jeho dcera byla vaší pacientkou. Jaký potenciál v této spolupráci vidíte?
Bylo to trošku podobné tomu, jak začal můj profesní příběh – u rodiče. Když za mnou přišel Martin Chovanec a chtěl, aby se zdravotní stav jeho dcery Niny zlepšil. Musel s ní přijet do Francie, protože studie, kterou vedu, není otevřená v České republice.
Myslím, že to je na evropském společenství krásné. Že když není léčba dostupná ve vaší zemi, můžete vycestovat do jiné evropské země a podstoupit tuto léčbu – a ona bude hrazená z vašeho zdravotního pojištění. Ten belgický chlapec, slavný Lucas, to byla vlastně v tomto ohledu stejná situace.
Ta studie nebyla otevřená pro Belgii. A tak Lucas přijel do Francie, aby podstoupil léčbu. A díky tomu se mohl odehrát ten „zázrak“.
Už příští rok bude studie otevřená i pro české děti, které nebudou muset cestovat do Francie, aby se tam léčily. To je jedna věc. A druhá věc je, že pan doktor Chovanec chtěl podpořit výzkum těchto nádorů i v České republice. Takže vytvořil fond na podporu vzdělávání některých vědců. V současné době díky tomu máme mladou vědkyni z Prahy, která přerušila své doktorandské studium, aby přišla do mé laboratoře a naučila se tam nové techniky.
Po roce se vrátí a pokusí se ty techniky implementovat v Praze. Tohle je situace, která přináší velký pokrok pro obě strany.
Anna a Kristýna Chovancovy, David Castel, Martin Chovanec, Jacques Grill a Denisa Olejníková při předávání částky, který pokryje náklady na roční působení české stážistky
Vaše práce je nesmírně náročná a spojená se spoustou emocí. Co je pro vás zdrojem naděje a energie, abyste pokračoval, abyste bojoval dál?
To není těžká otázka. Právě emoce jsou to, co člověka denně pohání. Když jste lékař, tak čelíte mnoha emocionálním situacím. A já neznám nic, co by bylo pro člověka strašnější než ztráta dítěte.
Myslím, si, že je to velká čest dělat takovou práci pro ostatní. A jsem vděčný za to, že pracuju ve velké instituci. Mám svou vlastní výzkumnou laboratoř, kde se mnou bojuje asi 25 lidí a všechno, co objevíme, se snažíme okamžitě převést do péče o pacienty.
Pokaždé, když mám nějakou otázku ohledně pacienta, obracím se s touto otázkou na své kolegy a snažíme se, abychom našli řešení. Snažíme se tomu co nejlépe porozumět, protože každý pacient nám může pomoci naučit se něco nového. To mě naučil jeden můj učitel: musíme se učit od každého pacienta. A tak se o to snažím.
Jacques Grill je lékař a výzkumník, který je od roku 2011 zodpovědný za program mozkových nádorů na oddělení onkologie dětí a dospívajících v Ústavu Gustava Roussyho. Na tomto oddělení je zodpovědný i za klinický a translační výzkum.
Vystudoval pediatrii na Lékařské fakultě Descartesovy univerzity (Fakultní nemocnice Necker-Enfants Malades) a získal doktorát věd na Svobodné univerzitě v Amsterdamu (Nizozemsko). Je koordinujícím řešitelem několika klinických studií, spoluřídí výuku v magisterském studiu onkologie a je zodpovědný za výzkumné moduly v několika meziuniverzitních programech na univerzitě Paris Sud.
Grill vede první výzkumný tým Insermu, který se zabývá výhradně dětskými gliomy, zejména gliomy infiltrujícími mozkový kmen a příbuznými nádory. Se svým týmem se podílel na mnoha objevech, které mají zásadní význam pro pochopení a vývoj léčby této nemoci.
Tým vyvíjí preklinické modely, 3D modely s cílem lépe charakterizovat onkogenezi nádorů a studovat vliv mikroprostředí na invazi těchto nádorových buněk do mozku. Provádí také výzkum predispozice k mozkovým nádorům a genomiky vzácných mozkových nádorů.
Jacques Grill publikoval téměř dvě stě článků, které vyšly v odborných časopisech jako Cancer Discovery, Cancer Cell, Nature Genetics, Nature Medicine, Lancet Oncology nebo Journal of Clinical Oncology.