Na léčbu Martina, který trpí vzácnou nemocí AADC syndrom, se vybralo přes sto milionů korun. Chlapec tak může dostat lék Upstaza, který by mu mohl zachránit život. Tento přípravek patřící mezi takzvané genové terapie byl schválený teprve před rokem.
Genová terapie je moderním typem léčby, která se zaměřuje na onemocnění způsobená nesprávným fungováním genu. Proces spočívá v tom, že se do genomu pacienta vloží zdravý gen, který nahradí poškozený gen způsobující danou genetickou poruchu, a tím ji může zcela vyléčit.
Pro doručení genů do buňky pacienta se používají takzvané molekulární nosiče neboli vektory, které musí být dostatečně účinné a bezpečné.
Genová terapie může pomoci například pacientům s kardiovaskulárními, neurologickými i onkologickými chorobami a také při léčbě některých z více než šesti tisíc vzácných onemocnění, která jsou v současné době známá. Už rok mezi tyto choroby patří také AADC, kterým trpí právě Martin.
Když spolu buňky v mozku neumí komunikovat
AADC syndrom (neboli Deficit dekarboxylázy aromatických l-aminokyselin) je vzácná genetická porucha postihující mozek. Narušuje způsob, jakým spolu buňky nervového systému komunikují prostřednictvím neurotransmiterů, látek přenášejících vzruchy.
Při nedostatku AADC vede genetická mutace ke snížení množství neurotransmiterů, které tělo vytváří. Protože jsou tyto látky zásadní pro komunikaci mezi buňkami, vede to k velkému množství problémů.
Nedostatek AADC se projevuje několika klíčovými příznaky, z nichž většina se objevuje ještě v kojeneckém věku, už přibližně v deseti týdnech. Patří mezi ně opožděný vývoj v ovládání hlavy, plazení i řeči, poruchy pohybů těla, nedobrovolné pohyby očí, abnormálně nadměrné pocení, gastrointestinální problémy, jako jsou reflux, průjem nebo zácpa, ale i mnoho dalších příznaků, například problémy s chováním a poruchy spánku. Problémy se postupně zhoršují a bez léčby děti umírají nejčastěji mezi pátým a sedmým rokem života.
Nedostatek AADC je velmi vzácné onemocnění, má ho asi jen 130 dětí na celém světě, v České republice vědí lékaři o dvou případech. Protože se jeho příznaky podobají příznakům jiných onemocnění, může být obtížné a časově náročné jej diagnostikovat. V současné době neexistuje na tuto chorobu žádný klasický lék.
Existují ale léčebné postupy, které někdy mohou pomoci zlepšit příznaky dítěte, patří mezi ně zejména různé pohybové terapie. Výsledek ale není ani zdaleka zaručený, záleží na mnoha faktorech.
Přichází genetická léčba
Jedinou cestou je tedy léčba přípravkem Upstaza, který patří mezi genetické léky. Ty se poprvé objevily už na konci 20. století, ale díky pokroku v biotechnologiích zažívají boom až v druhé dekádě dvacátého století.
První terapeutické použití genového přenosu a také první přímé vložení lidské DNA do jaderného genomu provedl americký molekulární biolog French Anderson ve studii, která začala v roce 1990. První genovou terapií, kterou schválily regulační orgány, se stal lék proti rakovině Gendicine, který byl schválen v roce 2003 v Číně. Od té doby byly schváleny další léky pro genovou terapii, například Glybera, Strimvelis anebo Zolgensma, která byla pro použití v Evropské unii registrovaná na jaře 2020.
V České republice byla poprvé použita buněčná genová terapie u pacienta s nádorovým onemocněním ve Fakultní nemocnici Brno v prosinci 2019. Šlo o pacienta se závažným onkologickým onemocněním hrudních mízních uzlin, u něhož již chemoterapie neměla žádoucí efekt. Pacientovi byly odebrány lymfocyty, které byly geneticky modifikovány ve Spojených státech a poté nemocnému člověku znovu podány. Pacient poté mohl po několika dnech nemocnici opustit. Terapie vyšla na deset milionů korun.
Upstaza je změnou
Upstaza funguje tak, že pomocí adenoviru (tedy podobně jako v některých vakcínách proti covidu) donese do buněk správný gen AADC, takže ty se naučí vyrábět správný enzym.
Že lék funguje, se ukázalo ve třech studiích. Ty musely být vzhledem k malému množství nemocných jiné, než je běžné. Testy proto proběhly jen na 28 dětech ve věku 1,5 až 8,5 roku s těžkým deficitem AADC potvrzeným genetickým testem. Hlavním měřítkem účinnosti bylo, jestli po terapii budou děti schopné ovládat hlavu a sedět bez pomoci.
Studie ukázaly, že přibližně 70 procent pacientů bylo schopno kontrolovat pohyb hlavy a přibližně 65 procent pacientů dokázalo dva roky po léčbě sedět bez pomoci. Přitom studie o této chorobě ukazují, že pacienti s těžkým deficitem AADC, kteří nepodstoupili žádnou léčbu, nikdy takových úspěchů nedosáhli.
Jako u každého jiného léku i zde je možnost negativních vedlejších účinků, naštěstí nejsou příliš časté a většinou ani moc vážné. Tím nejrozšířenějším je výskyt nekontrolovatelných pohybů těla, který se objevuje asi u deseti procent léčených. Podle výše uvedených studií se navíc dají vedlejší účinky potlačit.
Právě to vedlo Evropskou unii a Velkou Británii, aby roku 2022 tuto látku schválily. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla, že přínosy přípravku Upstaza převažují nad jeho riziky a že vzhledem k závažnosti tohoto onemocnění a nedostatku stávajících léčebných postupů může být Upstaza povolena k použití v EU i u dospělých s nedostatkem AADC.
Přípravek byl povolen za „výjimečných okolností“. To znamená, že vzhledem k tomu, že se s touto indikací setkáváme velmi zřídka, nebylo možné získat o něm úplné informace. Evropská agentura pro léčivé přípravky proto bude každý rok přezkoumávat veškeré nové informace a tento přehled bude podle potřeby aktualizován.
Průběh léčby
Aplikace přípravku je složitá, lék se totiž musí podávat přímo do mozku, aby se dostal k buňkám, kde je zapotřebí. Tento zákrok je sám o sobě tak náročný a specializovaný, že ho v České republice zatím nedokáže žádný lékař provést. Martin tedy bude muset terapii podstoupit v zahraničí, pravděpodobně v Itálii, nebo ve Francii.
Přípravek je aplikován na operačním sále v anestezii. Pacient dostane do mozku čtyři injekce. Poté je provedeno vyšetření mozku. Lékař sleduje, jak probíhá zotavení po zákroku a kontroluje případné vedlejší účinky jak z operace tak i z léčby.
Nástup účinnosti je většinou velmi rychlý. Během klinických studií se už tři měsíce po léčbě u pacientů objevovalo významné zlepšení motorických dovedností, ale k jejich postupnému zlepšování dochází i roky. Kromě toho se u všech léčených pacientů zlepšily kognitivní dovednosti, to znamená, že se jim zvýšilo IQ. Přípravek navíc zmírnil příznaky, které způsobují potenciálně život ohrožující komplikace.
Efekt by měl být dlouhodobý. Léčba je natolik nová, že jsou zatím jen pětileté výsledky, ty ale naznačují, že by měl výsledek vydržet a nemělo by být zapotřebí dalšího zákroku.
„Před léčbou naše dcera nesplňovala žádné vývojové milníky. Trpěla krizemi, které přerůstaly v mnohahodinové bolesti, a bylo nám řečeno, že bude doživotně upoutána na lůžko,“ uvedl zakladatel pacientské organizace Teach RARE Richard Poulin, jehož dcera dostala lék v rámci klinické studie. „Po léčbě přípravkem Upstaza teď mluví, chodí, běhá, a dokonce jezdí na koni. Jsme nadšení, že EMA lék schválila, protože přináší naději dalším dětem a rodinám postiženým nedostatkem AADC,“ dodal.
Takový výsledek je výjimečný. Většinou není léčba dokonalá, nějaké postižení dítěti zůstane. Martinovi lékaři si od ní slibují, že by chlapec mohl chodit s dopomocí a kvalita jeho života by se měla výrazně zlepšit.
Budoucnost genové terapie
Dalším vzácným onemocněním, které by mohly genové terapie vyléčit, je Huntingtonova choroba, která postihuje mozek a průměrně jí onemocní sedm lidí ze 100 tisíc. Na výzkumu nové léčby spolupracovali i čeští vědci.
Genová terapie by mohla být použita i pro léčbu nemoci motýlích křídel, která se projevuje bolestivými puchýři. Léčbu vyvinuli vědci v USA a v současnosti čeká na schválení amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).
Čeští vědci zase spolupracují s americkými kolegy na výzkumu, který by v budoucnu mohl pomoci pacientům s amyotrofickou laterální sklerózou (ALS). Tým vedený Martinem Maršalou z Kalifornské univerzity v San Diegu vyvinul chirurgickou metodu, která má v kombinaci s genovou terapií za cíl zpomalit nástup nemoci.
Britští lékaři zase loni v červenci použili genovou terapii pro léčbu lidí postižených hemofilií B, když napravili vadné geny, kvůli kterým mají tito lidé poruchu srážlivosti krve.
V prosinci představili lékaři v Británii využití genové terapie pro inovativní léčbu leukémie. Při experimentální léčbě zasáhli do DNA nemocné dívky. Vzali T-lymfocyty, které mají na starosti buněčnou imunitu, od zdravého dárce a „naučili“ je pomáhat dívčinu tělu.
Podle profesora Pavla Krška, který je předsedou Společnosti dětské neurologie, se díky těmto změnám ve vývoji léčiv medicína v současné době ocitla ve zlomovém momentě. „Je možné teď léčit dosud nepředstavitelná fatální onemocnění. To znamená nemoci na genetickém podkladu, která mají nesmírně špatnou prognózu,“ uvedl v rozhovoru pro Českou televizi. „Můžeme teď opravdu léčit příčiny té nemoci, ne už jenom její následky.“
Etické i finanční otázky
V současnosti se genová terapie využívá stále spíše vzácně. Důvodem jsou přetrvávající diskuse o její bezpečnosti, obavy z nežádoucí imunitní reakce lidského organismu i nákladnost léčby. Například skupina předních světových expertů letos na jaře varovala, že příští generace pokročilých genových terapií vyvolává závažné lékařské a etické otázky. Jedním z největších rizik nástrojů pro úpravu genů je to, že lidé, kteří by z léčby měli největší prospěch, k ní nebudou mít přístup.
Léky založené na nástrojích pro genetické úpravy začnou do konce desetiletí měnit léčbu poruch krve, onemocnění postihujících srdce, oči a svaly, a možná dokonce neurodegenerativních nemocí, ale kvůli ceně budou pro mnoho lidí nedostupné.
Někteří experti ale věří tomu, že úprava genů by mohla být v příštích deseti až dvaceti letech dost bezpečná na to, aby ji bylo možné vyzkoušet na lidských embryích. Podle genového terapeuta Luigiho Naldiniho, by to ale „technicky“ mohlo jít už do pěti let. Cílem takových postupů by bylo zabránit zničujícím dědičným chorobám, včetně těch, které jsou smrtelné v prvních pěti letech života.
