Jeho tělo bylo kvůli amyotrofické laterální skleróze zcela ochrnuté a neschopné řeči, vědec tak pracoval z pojízdného křesla. Hlas ztratil při tracheotomii v roce 1985, ale s pomocí počítače dokázal mluvit díky systému, který převáděl do podoby mluveného slova pohyby jeho tváře.
Převážnou část svého bádání věnoval Hawking vesmírným černým dírám, zabýval se též tzv. teorií všeho, tedy propojením Einsteinovy obecné teorie relativity s kvantovou mechanikou. V roce 1983 přišel s teorií, že čas a prostor jsou konečné, i když nemají konkrétní hranici. „Je to jako zeměkoule,“ prohlásil, „ta je také konečná a přitom na konec nedojdete.“
Události ČT: Zemřel Stephen Hawking. Nahlédl pod pokličku černým dírám
Při studiu matematiky na Oxfordské a později Cambridgeské univerzitě prý Hawking přes nesporné nadání nepůsobil jako nějaký podivínský génius – dělal kormidelníka místní osmiveslici a rád chodil po večírcích. Nemoc jej zasáhla v závěru studií a lékaři mu prorokovali brzkou smrt. Hawkingovi se však i na pojízdném křesle podařilo dostudovat, založit rodinu a pokračovat ve vědecké práci.
Proslavila ho kniha Stručná historie času z roku 1988, ve které se snažil přiblížit srozumitelným způsobem tajemství kosmologie – vědy o stavbě a vývoji vesmíru.
V roce 2014 natočil režisér James Marsh na základě jeho života film Teorie všeho, kde fyzika hrál britský herec Eddie Redmayne. K prvnímu výročí jeho úmrtí vydala Královská mincovna speciální minci, která Hawkinga připomíná zobrazením černé díry:
Hawkingovi šlo prý hlavně o to, aby přispěl do vědomostního fondu společnosti
„Byl skvělým vědcem a výjimečným mužem, jehož dílo a odkaz budou žít dlouhé roky,“ uvedly v prohlášení Hawkingovy děti s tím, že zemřel doma v Cambridge. Lucy, Robert a Tim Hawkingovi dále poznamenali, že otcova kuráž a houževnatost, které šly ruku v ruce s genialitou a humorem, byly inspirací pro lidi na celém světě.
Podle jeho dcery Lucy, která se živí jako novinářka a spisovatelka a která s ním spolupracovala na vydání vědecké knihy pro děti, udržovala Hawkinga při životě i nezměrná tvrdohlavost a vůle, při níž byl schopen využít veškeré své energie k tomu, aby se soustředil na cíl. Nešlo mu o holé přežití, ale hlavně o to, aby svou prací přispěl do vědomostního fondu společnosti.