Nobelovu cenu 2018 za medicínu získala léčba rakoviny

Letošními laureáty Nobelovy ceny za fyziologii a lékařství jsou Američan James P. Allison a Japonec Tasuku Hondžó. Ocenění získali za objev terapie proti rakovině, která nemoc poráží jedinečným způsobem: neničí tělo, ale učí ho, jak se samo ubránit. Podle komise, která Nobelovy cenu rozděluje, práce obou vědců znamená přelom v boji proti rakovině.

Tasuku Honjo a James P. Allison
Zdroj: Nobelprize.org

Allison a Hondžó vyvinuli novou, vysoce účinnou protinádorovou terapii, která je založena na odlišných principech, než jsou terapie klasické; dokáže nastartovat k boji s nádorem vlastní imunitní systém organismu. Rakovina každým rokem zabije miliony lidí a představuje pro lidstvo jednu z největších výzev. 

James P. Allison studoval známý protein, který funguje jako brzda imunitního systému. Uvědomil si potenciál toho, jak tuto brzdu uvolnit a tím vrhnout naše imunitní buňky proti bujení. Koncept rozvinul v úplně nový přístup použitelný pro léčbu nemocných.

Tasuku Hondžó objevil současně protein v imunitních buňkách a prozkoumal jeho funkci. Odhalil tak, že také on funguje jako brzda – ale fungující jinak, s jiným mechanismem. S troškou nadsázky: jeden objevil, jak na brzdu šlápnout, druhý, jak za ni zatáhnout. Také terapie, které vycházejí z práce japonského vědce, se ukázaly velice účinné v boji proti rakovině.

Allison i Hondžó představili odlišné strategie pro to, aby zbořili bariéry, které tělu brání použít proti rakovině své přirozené zbraně.

Dá se rakovina porazit imunitou?

Rakovina je tvořená mnoha různými nemocemi, které se od sebe v mnohém liší. Všechny ale spojuje nekontrolované bujení vadných buněk, které mají schopnost šířit se zdravými orgány a tkáněmi. Proti rakovině už vznikla řada terapeutických a léčebných postupů, mnoho z nich bylo již dříve Nobelovými cenami odměněno.

Jednalo se například o hormonální léčbu rakoviny prostaty (roku 1966), chemoterapii (roku 1988) nebo transplantaci kostní dřeně u leukemie (roku 1990). Rakovina v pokročilém stádiu se ale stále léčí jen velmi obtížně, proto je třeba nových a radikálně odlišných přístupů.

„Myslím si, že si to imunoterapie určitě zaslouží, protože je to obrovský převrat v léčebných výsledcích a přežití u onkologických pacientů. Když se to hodně zjednoduší, tak se v podstatě nastartuje imunita, která je přirozená každému lidskému organismu, proti nádorové chorobě. Tělo pak proti ní bojuje vlastními silami, ale podnícené silami podaného medikamentu.“

Jana Prausová

předsedkyně České onkologické společnosti České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně

Na konci 19. století a na začátku 20. století se poprvé objevil koncept aktivování imunitního systému, který by mohl účinně útočit na nádorové buňky. Vznikly tak pokusy infikovat nemocné bakteriemi, aby to aktivovalo jejich imunitní systém a ten pak měl dostatečnou sílu porazit rakovinu. Tyto snahy ale měly jen malou účinnost, varianta této strategie se dnes používá u léčby rakoviny močového měchýře. Obecně se ale lékaři shodovali na tom, že je potřeba více znalostí tohoto komplexního problému.

Do základního výzkumu se zapojilo mnoho vědců, kteří zkoumali mechanismy regulující imunitu. Odhalili také, jak imunitní systém vlastně rakovinové buňky rozpoznává. Přestože tento výzkum přinesl spoustu informací a výrazně zvětšil lidské poznání rakoviny, pokusy použít ho terapeuticky byly neúspěšné.

Plyn a brzda v imunitním systému

Jednou ze základních vlastností našeho imunitního systému je jeho schopnost rozlišovat mezi „sebou“ a „cizinci“ – to znamená, že tělo rozezná vlastní buňky od agresorů z vnějšku, tedy například bakteriemi, viry a dalšími riziky. Klíčovým hráčem v tomto procesu jsou bílé krvinky, jimž se říká T-lymfocyty. Ukázalo se, že mají receptory, které se vážou na „cizáky v těle“ – a právě tato reakce pak spouští sebeobrannou reakci těla. 

James P. Allison hraje na harmoniku v kapele Checkpoint, která je složená z imunologů a onkologů:

Jenže to nejde tak snadno, jak si vědci zpočátku mysleli: aby taková reakce nastala, je potřeba ještě dalších proteinů, které fungují jako urychlovače. Toto téma zkoumalo množství vědců, kteří přišli na to, že existují i další proteiny fungující naopak jako brzdy T-lymfocytů – takže organismus kvůli nim na bujení nereaguje. Mezi těmito brzdami a urychlovači existuje velmi jemná rovnováha, díky tomu může imunitní systém jednak účinně reagovat na cizí mikroorganismy, aniž by se přitom aktivoval zbytečně – což by mohlo vést ke vzniku autoimunních nemocí.

Nová cesta

Během devadesátých let studoval James P. Allison protein CTLA-4. Byl jedním z prvních vědců, kteří pozorovali, že gen působí jako brzda T-lymfocytů. Zatímco ostatní vědecké týmy zkoumaly, jak tento mechanismus funguje při autoimunních onemocněních, Allison měl úplně jiný nápad: vytvořil protilátku, která se váže na CTLA-4 a blokuje jeho funkce. Pak zkoumal, jestli by toto zablokování proteinu mohlo mít nějaký dopad na celkovou imunitu – tedy zda by se neodblokovala pomyslná brzda, která brání imunitní reakci, která by porazila nádorové bujení.

První experiment proběhl roku 1994. Výsledky byly ohromující: myši s rakovinou byly rychle vyléčené poté, co protilátky nebržděné CTLA-4 účinně s nádorem bojovaly.

Farmaceutický průmysl tento výzkum v podstatě ignoroval, přesto Allison ve výzkumu dál pokračoval. Roku 2010 díky tomu vznikla první klinická studie, která potvrdila účinnost této terapie u melanomu, tedy nejrozšířenějšího druhu rakoviny kůže – díky tomu při léčbě rakoviny poprvé tělo neničíme, ale učíme ho, jak se samo bránit.

Objev PD-1 dal naději milionům lidí 

Japonský výzkum funguje tak trošku jako český radiolokátor Věra. Nádorové buňky jsou pro imunitní systém neviditelné, takže tělo nevidí svůj cíl – na radaru imunitního systému vypadají jako neviditelný bombardér. Jenže nová metoda posloužila jako slavný český radar:  neviditelné vetřelce bez problémů odhalí.

Jak k tomuto objevu došlo? Dva roky předtím, než Allison publikoval své výsledky, objevil japonský vědec Tasuko Hondžó protein PD-1. Mnohaletý výzkum prokázal, že také on funguje jako brzda, tedy podobně jako CTLA-4, ale na poněkud jiném mechanismu. Při experimentech se zvířaty se ukázalo, že i manipulace tohoto proteinu by mohla být cestou, jak porazit rakovinu.

Roku 2012 pak velká studie potvrdila, že Hondžó měl pravdu – jeho metoda je účinná rovnou proti několika druhům rakoviny. Výsledky této práce byly velmi dramatické: u mnoha pacientů s metastázami došlo k mnohaleté remisi a možná i k úplnému vyléčení – a to včetně případů, u nichž to bylo doposud považováno za nemožné.

Terapie nyní a v budoucnosti

V současné době se sice tyto terapie ukázaly být jako velice účinné u mnoha druhů rakoviny, ale rozhodně ještě nejsou dokonalé. Stejně jako jiné druhy léčby rakoviny i ony mají vedlejší účinky, které jsou mnohdy velmi vážné, dokonce mohou být i smrtící. Jsou způsobené příliš silnou reakcí imunitního systému, které vedou ke vzniku takzvaných autoimunních reakcí.

Je tedy potřeba ještě dalšího, velmi intenzivního a tedy náročného a drahého výzkumu, aby byly tyto terapie opravdu účinné a jejich vedlejší efekty co nejslabší. Ze dvou výše zmíněných terapií je zatím považovaná ta s PD-1 za účinnější; především proto, že funguje u mnoha druhů rakoviny – plic, kůže, ledvin nebo lymfatických uzlin.

Nejnovější výzkumy ukazují, že pokud se obě terapie zkombinují, je to ještě efektivnější cesta – což se už potvrdilo na nemocných s melanomem. V současné době díky tomu probíhá množství studií, které se věnují aplikace těchto poznatků na mnoho druhů rakoviny.  

Experti se letos mýlili

Odhady agentur se letos s předpovědí netrefily: Společnost Clarivate Analytics, která předpovídá laureáty Nobelovy ceny na základě významného dopadu citací na výzkum, totiž letos určila tři favority na získání ocenění: japonského experta na bioinformatiku Minorua Kanehisu, jenž vytvořil Kjótskou encyklopedii genů a genomů (KEGG), amerického neurologa Solomona Snydera, který identifikoval receptory látek nazývaných neurotransmitery, a italského molekulárního biologa Napoleoneho Ferraru, objevitele vaskulárního endoteliálního růstového faktoru.

Záznam z pondělního udělení Nobelovy ceny za lékařství:

Nobelovu cenu za medicínu doposud nadace udělila celkem 108krát, obdrželo ji víc než dvě stě vědců a vědkyň. Žádný člověk přitom cenu zatím nezískal opakovaně. 

Jména laureátů se vyhlašují tradičně na začátku října, ceny i finanční odměna se předávají vždy až 10. prosince.

Od roku 1901, kdy se Nobelovy ceny udělují, nadace celkem devětkrát Nobelovu cenu za medicínu neudělila. Jednalo se o období obou světových válek, tedy roky 1914 až 1918 a 1939 až 1945.  

V jednom případě musel kvůli politickému tlaku vědec Nobelovu cenu za medicínu odmítnout. Stalo se to v roce 1939, kdy to musel na přání nacistického režimu Adolfa Hitlera udělat německý vědec Gerhard Domagk. I když mohl diplom i medaili převzít dodatečně, o finanční odměnu přišel. 

Průměrný věk laureátů Nobelovy ceny za medicínu je 58 let

Doposud byl průměrný věk nositelů Nobelovy ceny za medicínu 58 let. Nejmladším nositelem Nobelovy ceny za medicínu je Frederick G. Banting, který ji dostal v pouhých 32 letech v roce 1923. Naopak nejstarším se stal v roce 1966 Peyton Rous, kterému bylo 87 let. 

Mezi oceněnými jsou také dva manželské páry – Gerty Coriová a Carl Cori, kteří Nobelovu cenu za medicínu získali v roce 1947, a May-Britt Moserová s Edvardem I. Moserem ocenění v roce 2014. 

Podle stanov nadace se Nobelovy ceny od roku 1974 nesmí udělovat posmrtně. Předtím takto cenu nadace udělila pouze dvakrát – v roce 1931 ji posmrtně získal Erik Axel Karlfeldt za literaturu a o třicet let později Dag Hammarskjöld za mír.

Jeden vědec ale i přesto Nobelovu cenu za medicínu posmrtně získal; po oznámení laureáta se v roce 2011 zjistilo, že jeden z oceněných Ralph Steinman zemřel pouhé tři dny předtím – aniž by to kdokoliv s výjimkou jeho rodiny věděl. Rada Nobelovy nadace následně dospěla k závěru, že Steinnman by měl i nadále zůstat držitelem ceny, protože Stockholmský Karolínský institut jej jako laureáta Nobelovy ceny oznámil, aniž by o jeho smrti věděl. 

Freud byl na Nobelovu cenu za medicínu nominovaný celkem 32krát

Nominace na Nobelovy ceny se smí odtajnit až po uplynutí padesáti let. V databázi nominovaných na Nobelovu cenu za medicínu je možné najít například rakouského neurologa a zakladatele psychoanalýzy Sigmunda Freuda. I když byl navržený celkem dvaatřicektrát, nikdy Nobelovu cenu nezískal.